删除任何单一基因在基因组中的其他地方引发突变

研究结果呼吁重新思考癌症遗传学约翰霍普金斯大学的研究人员报告称,酵母细胞中任何单个基因的缺失都会对生物体的基因组施加压力以进行补偿,从而导致另一个基因的突变

他们的发现可能适用于人类遗传学,因为他们在11月21日发表在“分子细胞”杂志上的报告中总结了DNA在各种物种中保存的方式,可能对癌症和其他研究领域的基因分析方式产生重大影响,该团队的研究结果增加了新的内容

有证据表明,基因组,即物种基因的总和,就像极其错综复杂的机器,因为单个微小部分的去除会对整个机制产生影响,并可能导致另一部分在其他地方扭曲以填补缺失的部分“删除任何给定基因的结果通常会导致一个或有时两个特定的基因在响应中被“扭曲”,“David Marie Bodian Professo博士J Marie Hardwick说道

约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的分子微生物学和免疫学博士以及医学院的药理学和分子科学教授“将最初删除的基因与二次突变的基因配对给了我们基因相互作用的列表“Hardwick说这些研究结果要求研究人员对他们的基因分析进行更严格的审查,因为他们可能无意中将这种现象归因于他们突变的基因,当它实际上是由于二次突变时”这项工作有可能改变研究领域

癌症遗传学,“Hardwick说”我们一直认为癌症是从肿瘤抑制基因的最初突变发展而来的,其次是帮助癌症茁壮成长的其他突变我们的工作提供了确凿证据证明这些“额外突变”中的一个可能先来并积极挑起肿瘤抑制基因中看到的突变我们希望我们的发现能够在酵母将有助于识别肿瘤中的这些“第一”突变“Hardwick说,与酵母一起工作的美妙之处在于它很容易删除或”敲除“任何给定的基因

她的团队开始使用现成的数千种不同的酵母菌株,每个都具有不同的基因敲除在它们的优选温度下,这些酵母菌株中的每一个都生长得很好,即使它们各自都有不同的基因缺失Hardwick的团队首先提出了一个基本问题:在给定的酵母菌株中,每个细胞具有与其他细胞相同的基因序列,正如通常所推测的那样

“我们知道,例如,在给定的肿瘤中,不同的细胞具有不同的突变或基因的版本,”Hardwick解释说“所以其他细胞群体表现出类似的遗传多样性似乎是合理的”为了测试这个想法,她的团队从集合中的数千株菌中随机选择250个单敲除菌株

对于每个菌株,他们产生了6个亚株,每个子株来自“亲代批次”的单个酵母细胞

然后他们将每个亚株进行“压力”测试“设计用于检测具有与亲本批次行为不同的行为的亚株

所有亚株在没有压力的情况下生长不可区分,但当温度逐渐升高仅几分钟时,一些亚株死亡,因为它们无法处理压力当Hardwick团队检查他们的基因时,他们发现,除了最初被淘汰的基因外,每个摇摆不定的子菌株也有一个突变r基因,引导团队得出结论,单基因敲除的每个菌株中的细胞并不都具有相同的基因序列

然后他们测试了所有5,000个原始单基因敲除菌株,以找到可能过度生长的亚菌株

给予低营养食物 - 肿瘤细胞通常具有的特性这是另一项旨在检测从父母批次中获取的单个细胞之间差异的压力测试

他们鉴定了749种这样的敲除菌株,并表明它们的生长差异通常是由于二次突变造成的

总的来说,研究小组的证据表明,77%的基因敲除菌株已经获得了一两个额外的突变,当食物缺乏时,它们会影响细胞存活和/或过度生长.Hardwick认为,以其他方式对酵母施加压力可能导致更高的百分比双突变株 事实上,她说她相信“基本上任何基因,当突变时,都有能力改变基因组中的其他基因”删除第一个基因似乎会导致生物学不平衡,足以引发其他适应性遗传变化,她解释说在他们检查的所有菌株中,他们发现在给定敲除后出现的二次突变始终与他们早期观察中的相同的一个或两个基因出乎意料地,Hardwick说,子菌株的生长改变是通常是由于二次突变,而不是最初的敲除,许多次要突变是在人类已知致癌的基因中

报告的其他作者包括Xinchen Teng,Catherine Gilbert,Sarah Wheelan,Jef Boeke和Fernando约翰霍普金斯大学医学院的Pineda和Margaret Dayhoff-Brannigan,Wen-Chih Cheng,Cierra Sing和Nicola Diny of the Johns Hopkins University Bloomberg Schoo西雅图华盛顿大学的公共卫生和Maitreya Dunham这项工作得到了国家神经疾病和中风研究所(NS083373,NS037402)和国家普通医学科学研究所(GM077875,P50-GM071508,U54)的资助

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